ADJUVANTI

ADJUVANTI (lateinische Adjuvane - helfend, unterstützend) - nichtspezifische Stimulatoren der Immunogenese, Substanzen unterschiedlicher Herkunft und Zusammensetzung.

Adjuvantien können antigene Eigenschaften haben (abgestorbene Mikroorganismen oder Polysaccharide bakteriellen Ursprungs) und besitzen diese möglicherweise nicht (Mineralöle, Alaun usw.). Die Wirkung von adjuvanten stimulierenden Substanzen wurde 1925 von Area (G. Ramon) festgestellt, die die Aktivierung der Antitoxinproduktion (siehe) bei Pferden bei gleichzeitiger Einführung von Toxoiden (siehe) mit Alaun, Calciumchlorid, Tapioka, Lecithin, Cholesterin, Lanolin, Benzoin feststellte.

Die Hilfsstoffe anorganischer Natur umfassen Aluminiumoxidhydrat, Aluminiumphosphat, Calciumphosphat, Calciumchlorid, Aluminiumkaliumalum, Eisenoxidhydrat, Aktivkohle und mehr. Unter organischen Substanzen haben Agar-Agar, Glycerin, Gelatine, Stärke, Lanolin, Lecithin, Pektinsubstanzen, Protamine und andere eine Adjuvanswirkung. Komplexere Adjuvantien bestehen aus Mischungen von Ölen oder Lipopolysacchariden unter Zusatz von Emulgatoren sowie Mischungen von Lipiden mit mineralischen Sorbentien.

Das am gründlichsten untersuchte und weit verbreitete Verfahren zur Verstärkung der Wirkung von Antigenen bei der Herstellung von Impfstoffen (siehe Impfstoffe) ist nur eine geringe Menge an Adjuvanssubstanzen. Als Sorbentien bei der Herstellung von Impfstoffen werden meist Aluminiumoxidhydrat - Al (OH) verwendet.3 und Aluminiumphosphat - AlPO4. Aluminiumoxidhydrat ist ein Mineralgel mit 6-22 mg Al (OH)3 in 1 ml mit guten Sorptionseigenschaften; harmlos für den Körper. Aluminiumphosphat ist auch stark dispergiert.

Bei der Herstellung von assoziierten Impfstoffen als Adjuvans abgetötet Bakterien.

Eine Vielzahl von Adjuvantien wird bei der Herstellung von therapeutischen Seren (siehe) und insbesondere in experimentellen Studien zur Immunologie verwendet. Gleichzeitig werden häufig reaktivere Zubereitungen verwendet (1% ige Lösung von Aluminium-Kalium-Alaun, Lanolin, Cholesterin, Wasser-Öl-Emulsionen, Freundsches Adjuvans). Freund's komplettes Adjuvans enthält BCG oder Lipopolysaccharide, die von Mycobacterium tuberculosis abgeleitet sind, komplexe Fettsäuren (Lanolinderivate), Öle und Emulgatoren (Arlacel A oder Tvpn-80). Freund's Adjuvans ohne Mycobacterium tuberculosis-Fraktion wird als unvollständig bezeichnet. Es ist ein starker Stimulator der Immunogenese, wird jedoch aufgrund seiner Toxizität und allergenen Wirkung nicht zur prophylaktischen Impfung verwendet. Die Verwendung von Freundschem Adjuvans trägt zur Induktion einer verzögerten Überempfindlichkeit und zur Entwicklung von Autoimmunprozessen bei (siehe Autoantigene, Autoantikörper).

Bakterielle Endotoxine, Nukleinsäuren und deren Abbauprodukte, synthetische Nukleotide und Polyanionen haben eine ausgeprägte Adjuvanswirkung.

Der Mechanismus der stimulierenden Wirkung von Adjuvantien auf den Körper ist nicht vollständig verstanden. Die Verstärkung der antigenen Wirkung hängt in erster Linie von der Entwicklung des Entzündungsprozesses im Körper und der Stimulierung der proliferativen und phagozytischen Aktivität des retikuloendothelialen Systems, der Verstärkung der Plasmazellreaktion und der Verallgemeinerung des immunologischen Prozesses in den lymphoiden Organen sowie einer starken Zunahme der Gesamtproteinsynthese ab. Die verzögerte Resorption des Antigens aus dem Depot mit einer verlangsamten Zerstörung des Antigens und seiner diskreten Wirkung auf das Lymphgewebe spielt ebenfalls eine Rolle.

Adjuvantien werden häufig als Stimulatoren der Immunogenese verwendet, wenn spezifische Antigene in den Körper von Menschen und Tieren eingebracht werden. Zu den letzteren zählen Aluminiumoxid-Toxoide, die an Aluminiumhydrat adsorbiert sind, vollständige Antigene und antivirale Impfstoffe (gegen durch Zecken übertragene Enzephalitis, Influenza) sowie assoziierte Arzneimittel, beispielsweise ein adsorbierter Pertussis-Diphtheria-Tetanus-Impfstoff (DTP). Typischerweise werden die gereinigten Antigene in einem spezifischen Verhältnis auf einer Standardsuspension von Aluminiumhydroxid sorbiert, auf Immunogenität und Reaktogenität getestet und berücksichtigen auch eine Anzahl physikalisch-chemischer Konstanten: pH-Wert, Sorbensgehalt usw. (siehe Impfstoffe, Immunisierung).

In den 60er Jahren versuchten sie, Impfstoffe mit Adjuvantien aus Mineralölen in der medizinischen Praxis einzusetzen. Tests haben gezeigt, dass diese Impfstoffe mehr immunogen als nicht sorbiert sind, wodurch ein breiteres Spektrum an Antikörpern gebildet wird. Wenn sie jedoch an der Injektionsstelle verwendet wurden, bildeten sich manchmal Granulome, was der Grund für ihre Einstellung war.

Zur Herstellung von hochaktiven Seren von Tieren sowie zur Erzielung einer Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ werden neben Freunds vollständigem und unvollständigem Adjuvans einfache und doppelte Wasser-Öl-Emulsionen, die mit einer Antigenlösung emulgiert sind, erfolgreich verwendet, um eine stabile Emulsion zu erhalten. Doppelemulsionen werden durch weiteres Emulgieren mit einem gleichen Volumen einer 2% igen Tween-80-Lösung erhalten, üblicherweise auf einem mechanischen Emulgator.

In der Pharmakologie sind Adjuvantien Substanzen, die die Wirkung von Arzneimitteln verstärken oder verlängern.

Adjuvante Krankheit

Eine Adjuvanskrankheit ist eine Erkrankung bei Tieren, die durch die Einführung des Freund'schen Adjuvans hervorgerufen wird und durch einen Komplex entzündlicher Veränderungen gekennzeichnet ist, wobei die proliferative Komponente vorherrscht und hauptsächlich in den Gelenken und im periartikulären Gewebe lokalisiert ist. Diese Krankheit hat Ähnlichkeiten mit menschlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis und Erythema nodosum und wird als experimentelles Modell verwendet, um sie zu untersuchen.

"Adjuvante Arthritis" wurde erstmals von Pearson (C. M. Pearson, 1956) bei Ratten in Form einer akuten Entzündung in den Gelenken von Schwanz, Fuß und Knöchel mit nachfolgender Entwicklung von Periostitis und Exostose beschrieben. Es wurde festgestellt, dass sich entzündliche Veränderungen nicht nur in den Gelenken, sondern auch in der Haut, im zentralen Nervensystem, in den Lungen, in den Augen, in der Leber, in den Nieren, im Harntrakt und in vielen anderen Organen entwickeln. Daher wurde 1961 der Begriff "Adjuvanskrankheit" vorgeschlagen, der eher zum Wesen der Veränderung passt.

Die Adjuvans-Krankheit wird am besten bei Ratten verschiedener Geschlechter beider Geschlechter reproduziert. Die Beziehung zwischen dem Schweregrad der Erkrankung und der linearen Zugehörigkeit von Ratten wurde festgestellt.

Adjuvantien werden nach der klassischen Rezeptur (Mineralöl, Lanolin, Wasser, in 1 ml enthält 3 ml Mycobacterium tuberculosis, die durch Hitze abgetötet werden) und in verschiedenen Variationen hergestellt. Variationen beziehen sich auf die Zusammensetzung des Emulgators, den Ersatz von Mycobacterium tuberculosis durch einzelne Fraktionen oder andere Bakterien. Der wirksamste Weg, eine Adjuvans-Krankheit zu reproduzieren, ist die einmalige Injektion eines Adjuvans in die Pads des Hinteres oder in alle vier Pfoten eines Tieres in einer Dosis von 0,05–0,1 ml.

Schäden an den Gelenken. Die ersten Anzeichen einer Entzündung der Gelenke und des umgebenden Gewebes treten 10 bis 16 Tage nach Verabreichung des Adjuvans auf. Die Gelenke schwellen an, ein Exsudat tritt in der Gelenkhöhle auf und es kommt zur Periostitis. Arthritis ist in der Natur wandernd und tritt bei Ratten in 70-100% der Fälle auf. Betroffen sind in erster Linie Karpal-Metacarpal-, Interpnosta-, Metacarpophalangeal- und Humerusgelenke an den Vordergliedern sowie der Fußwurzelknochen. mesenterische, metacarpophalangeale und Hüftgelenke an den Hinterbeinen von Ratten.

Schwere Formen von Arthritis neigen zu längerem Verlauf, Zerstörung der Knorpeloberfläche der Gelenke, der Entwicklung von Bindegewebe, Sklerose und Ankylose der Gelenke. In den ersten Tagen der Arthritis, histologisch bestimmte Schwellung des periartikulären Bindegewebes und der Synovialmembranen, deren Infiltration mit mononukleären Zellen (Monozyten, Lymphozyten, Histiozyten), Proliferation von Fibroblasten.

Nach 3-4 Wochen dominieren Lymphozyten unter den Infiltratzellen, proliferative Prozesse werden verstärkt und die Osteoblastenhyperplasie im Knochengewebe der Gelenke erhöht. Bei den meisten Tieren endet Arthritis mit der Wiederherstellung der Beweglichkeit in den Gelenken.

Hautverletzungen Nach der Entwicklung von Arthritis bei Ratten können kahlköpfige Stellen und ein Hautausschlag in Form von Papeln und Tuberkeln auftreten. Histologisch werden im Bereich der kleinen Tuberkel perive venöse mononukleäre Infiltrate vorwiegend von Histiozyten und Lymphozyten und diffusere Hyperplasien von Histiozyten ohne ausgeprägte periveniale Lokalisation nachgewiesen. In großen Knoten - massive zelluläre Infiltration mit isolierten Nekroseherden, die fibrinähnliches Material enthalten. Nach 1-1,5 Monaten entwickeln sich späte Hautveränderungen in Form von Haarausfall, Abblättern und Risse, die bis zu 3-4 Monate anhalten.

Läsionen der Milz und der Lymphknoten. In der Milz, Hyperplasie zellulärer Elemente, wird die Bildung von Lichtzentren in den Lymphfollikeln nachgewiesen. Charakterisiert durch Hyperplasie der Lymphknoten, Erhöhung der Reaktivitätszentren (Reproduktion) der Follikel in den Follikeln, Proliferation von Plasmazellen in den Pulpazellen.

Schädigungen des Zentralnervensystems ähneln denen, die bei der Einführung von Adjuvantien mit einem Homogenat des Rückenmarksgewebes festgestellt wurden, und gehen mit der Entwicklung einer experimentellen allergischen Enzephalomyelitis einher. Die Einführung eines Adjuvans führt jedoch nicht zu einer Demyelinisierung.

Augenläsionen in Form von Konjunktivitis, Episkleritis, Uveitis, Iridozyklitis treten bei der Entwicklung von Arthritis in einem kleinen Teil der Tiere auf und dauern gewöhnlich 2 bis 14 Tage. In milden Fällen gehen alle Phänomene vorüber. In schweren Fällen kommt es in der Vorderkammer des Auges zu einer Anhäufung von fibrinösem Exsudat, der Entwicklung von hinteren Synechien und einer Atrophie der Iris, der Bildung eines Niederschlags auf der Innenseite der Hornhaut und dessen Trübung.

Läsionen des Gastrointestinaltrakts. Schwere Diarrhöe tritt in etwa 20% der Fälle auf. Es dauert einige Tage bis zwei Wochen.

Leberschaden. Histologisch nachgewiesene Proliferation von Zellen des retikuloendothelialen Systems, die Bildung von Zellinfiltraten.

Nieren- und Harnwegsschäden. Es werden verschiedene Arten von Jade entwickelt.

Die Läsionen von Organen und Systemen bei verschiedenen Tierarten sowie bei verschiedenen Organen innerhalb derselben Tierart sind im Allgemeinen vom gleichen Typ, obwohl es Unterschiede zwischen Arten und Organen gibt. Beispielsweise ist in der Leber, Milz und Lunge von Mäusen, Meerschweinchen und Hamstern die Proliferation von Elementen des retikuloendothelialen Systems gut ausgeprägt, sie fehlt jedoch im Herzen und in den Nieren dieser Tiere. Bei Mäusen wird Amyloidose der Leber, Niere und Milz beobachtet, bei Meerschweinchen und Hamstern jedoch nicht.

Pathogenese

Es gibt zwei Theorien über die Pathogenese einer Adjuvanskrankheit.

1. Die Theorie der Infektiosität legt die Aktivierung einer endogenen Infektion nahe (z. B. bei Ratten die Aktivierung von Mikroben der Familie Mycoplasmataceae, die häufig bei praktisch gesunden Tieren vorkommt). Diese Theorie wurde nicht bestätigt, da Blutkulturen, Gelenkgewebe und Gewebe von der Stelle der Adjuvansinjektion, die Flüssigkeit aus den Augenkammern steril waren, und die Verabreichung großer Dosen verschiedener Antibiotika die Entwicklung der Krankheit nicht inhibierte.

2. Autoallerge Theorie beinhaltet die Beteiligung immunologischer Mechanismen. Die folgenden Tatsachen bestätigen diese Theorie: a) die latente Periode bei einer Adjuvanskrankheit ist dieselbe wie bei der Entwicklung anderer experimenteller autoallergischer Prozesse; wenn der Stimulator erneut inokuliert wird, nimmt er ab; b) die Entwicklung der Krankheit wird durch Wirkungen inhibiert, die die immunologische Reaktivität hemmen - durch Bestrahlung mit Röntgenstrahlen bei einer Dosis von 600 r, durch Einführung von Immunsuppressiva, insbesondere von 6-Mercaptopurin und großen Dosen von Glucocorticoiden, durch vorherige (für 4–12 Wochen) Thymektomie durch Einführung von anti-lymphozytischem Serum; c) die Reproduktion einer Adjuvanskrankheit ist bei Neugeborenen und jungen Ratten nicht möglich, da die Mechanismen der immunologischen Reaktivität noch nicht entwickelt sind oder gerade gebildet werden; d) Die Art der autoallergischen Mechanismen der Krankheitsentwicklung zeigt ihre Haltung gegenüber den Reaktionen des verzögerten Typs an, was durch die Möglichkeit einer passiven Übertragung einer Adjuvanskrankheit mit einer Suspension von Lymphzellen und die Unmöglichkeit des Serumtransfers sowie durch ein histologisches Muster von Gewebeveränderungen, die für Reaktionen des verzögerten Typs charakteristisch sind, bestätigt wird keine Verringerung des Komplement-Titers während der akuten Periode der Krankheit; e) Es ist möglich, das Phänomen der immunologischen Toleranz (siehe Immunologische Toleranz) zu reproduzieren, d. h. die Unterdrückung der Entwicklung einer Adjuvanskrankheit bei Tieren, die bei der Geburt Mycobacterium tuberculosis erhalten haben.


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Der Wirkungsmechanismus von Adjuvantien

Die Betonung der adjuvanten Wirkung wurde unterschiedlich behandelt. Einige Autoren gaben der Wirkung des Adjuvans direkt auf den Körper den Vorzug, andere sahen die Ursache vor allem in der Veränderung des Antigens selbst, andere erkannten die Rolle beider Faktoren, deren relative Bedeutung von der Struktur des Antigens, der Art des Adjuvans und der Immunreaktivität der Spezies des Organismus abhing. Die Mehrdeutigkeit der Wirkung von Adjuvantien wurde erst vor kurzem mit dem Verständnis der supramolekularen Organisation und Präsentation von Antigenen bekannt [1092, 1093]. Das zur Erklärung des Unterschieds zwischen intensiver und weniger intensiver Immunogenität verwendete Konzept besteht in der unterschiedlichen Adjuvanz von Molekülen. Es wurde gefunden, dass das Immunogen einen Antigenanteil (Epitop) und einen Adjuvansanteil enthält. Mit anderen Worten, ein Immunogen ist wirksam, wenn seine eigene Adjuvanz die Immunantwort verstärkt.

In einem Proteinmolekül kann es die elektrische Ladung oder Konformation des Epitops modifizieren und damit antigener machen. Es besteht Grund zu der Annahme, dass die Adjuvanz des entsprechenden Teils des Antigens proportional zu seinem Molekulargewicht ist.
Gemäß bisher bestehenden Ideen bestand die Wirkung von Adjuvantien hauptsächlich darin, das Antigen an der Verabreichungsstelle zurückzuhalten, wobei die anschließende Freisetzung des Antigens nach einer durch einen zuvor freigesetzten Teil des Antigens verursachten Primärstimulation zu einer sekundären Immunantwort führte. Der Mechanismus der adjuvanten Wirkung hat sich jedoch als komplexer erwiesen und bleibt in vieler Hinsicht unklar [36]. Die frühen Vorstellungen über die Wirkung von Adjuvantien ausschließlich als mechanische "Depot-Antigene" an den Injektionsstellen wurden durch neue Ideen ersetzt, die Versuche zur Stimulierung des zellulären Systems der Erkennung und Reaktion auf fremde Antigene rechtfertigen [150].
Die Wirkung von Adjuvantien wird auf verschiedene Weise durchgeführt, abhängig von den Teilen des Immunsystems, auf die sie gerichtet sind. Mineralische Sorbentien und Ölemulsionen fördern somit eine bessere Absorption von Antigenen durch Makrophagen. Andere Adjuvanzien verstärken die Proliferation von immunkompetenten Zellen oder die Sekretion von Aktivierungsfaktoren und wieder andere aktivieren die Differenzierung von immunkompetenten Zellen (fördern das Auftreten von zytotoxischen Zellen). Die wichtigsten Ansichten zum Wirkmechanismus von Adjuvantien werden in einer Reihe von Artikeln ausführlich diskutiert [21, 36].
Der Mechanismus der Verstärkung der Immunantwort mit der Einführung von sorbiertem oder emulgiertem Antigen besteht hauptsächlich in seiner Korpuskularisierung. In dieser Form wird es effektiv von Makrophagen eingefangen und stimuliert die Bildung eines Faktors, der Lymphozyten aktiviert [116]. Zum Beispiel verursachte jedes der getesteten Adjuvanzien, die in Verbindung mit einer Strukturkomponente eines starken oder schwachen Immunogens verwendet wurden, eine stärkere und längere Proliferation von Lymphozyten und Lymphoidgewebe als ein Immunogen ohne Adjuvans. Die Emulsionspartikel werden von der Injektionsstelle in die abfließenden Lymphknoten und dann in weiter entfernte Teile des Lymphsystems übertragen. An der Injektionsstelle und in den drainierenden Lymphknoten entwickeln sich granulomatöse Prozesse [21].
Es ist bekannt, dass eine Substanz, die leicht löslich und nicht phagozytiert wird, Toleranz verursacht [116] und bei Verabreichung mit einem Adjuvans die Bildung von Antikörpern fördert. Die Tatsache, dass alle Adjuvantien die Toleranz überwinden und die Immunität verbessern, zeugt davon, dass dieser Effekt auf die Optimierung des Kontakts zwischen dem Antigen und den immunkompetenten Zellen zurückzuführen ist.
Es wird angemerkt, dass die immunologische Wirkung umso höher ist, je höher die strukturelle Organisation der präsentierten Antigene ist.
Das Gleichgewicht zwischen zellulären und humoralen Reaktionen kann auch von der Art des Adjuvans abhängen. Freund [685] fand heraus, dass die Verwendung von Proteinantigenen mit einem unvollständigen Adjuvans zur Bildung von Antikörpern führt, während die Verabreichung mit einem vollständigen Adjuvans zu einer zellvermittelten Immunität führt. Mit einigen Infektionen bis zu
Es reicht aus, um Gedächtniszellen und die Bildung von Antikörpern zu induzieren, für andere reicht dies nicht aus. Zirkulierende Antikörper, hauptsächlich IgG, schaffen einen wirksamen Schutz gegen bestimmte Virengruppen wie Picorna, Arbo und Adenoviren. Gegen Herpesviren schützt dagegen die zellvermittelte Immunität. Daher ist es für jeden Impfstoff erforderlich, ein Adjuvans entsprechend der Notwendigkeit zu wählen, bestimmte Teile des Immunsystems einzubeziehen.
Derzeit gibt es Zelltypen, die primär und sekundär an der Adjuvanswirkung beteiligt sind. Die primären Zielzellen sind Makrophagen, die zweiten involvierten Lymphozyten. Daten sammeln sich an, was bestätigt, dass Interleukin-1 der durch das Adjuvans induzierte und durch Makrophagen sezernierte Hauptmediator ist. Für die Beteiligung von T-Lymphozyten an der Adjuvans-Wirkung gibt es Beobachtungen, dass Adjuvantien in der Regel die Immunantwort auf Thymus-abhängige Antigene verstärken. Es wird jedoch angenommen, dass Adjuvantien eine komplexe Wirkung haben, an der viele verschiedene Zellen beteiligt sind. Dazu gehören die wichtigsten Antigen-präsentierenden Zellen (Makrophagen, Langerhans-Zellen, Dendritische Zellen), zahlreiche Varianten regulatorischer T-Zellen (Helfer, Suppressoren), Effektoren (Plasmazellen, NK-Zellen), Entzündungszellen (Polymorphonukleäre Basophile, Eosinophile). Unter der Wirkung verschiedener Adjuvanzien sowie bei verschiedenen Verabreichungsmethoden kann sich jeder Zelltyp anders verhalten (Proliferieren, Differenzieren, Zellrezeptoren verändern usw.). Verschiedene Adjuvantien können die Induktion und Regulation der Synthese verschiedener Antikörperklassen, die Bildung von B-Gedächtniszellen und die Entwicklung der zellulären Immunität beeinflussen. Diese komplexe Wechselwirkung von immunkompetenten Zellen mit Adjuvantien steht unter der teilweisen oder vollständigen genetischen Kontrolle des Organismus. Die Aufklärung des Mechanismus der Immunantwort wird durch die Komplexität und Heterogenität der Struktur von Antigenen und Adjuvantien behindert. Selbst bei Verwendung solcher einfachen Adjuvantien wie Muramyldipeptid wurden Mehrkomponentenvarianten der Immunantwort gefunden. All dies zeugt von einem äußerst schwierigen Hinweis auf die Geheimnisse der Immunantwort. Daher wird die Verwendung von Adjuvantien über einen langen Zeitraum wahrscheinlich weitgehend empirisch sein.
Die häufigsten Adjuvantien [1078]:

  • Aluminiumhydroxid oder Phosphat;
  • mykobakterielle Produkte, einschließlich Muramyldipeptid und seiner Derivate, Saponine, einschließlich quil-A und immunstimulierende Komplexe ISCOM’bi;
  • Squalon / Squalen mit einem Emulgator (Arlasel A);
  • andere Wasser-Öl-Emulsionen, einschließlich solcher mit Mineralölen;
  • mehrschichtige Liposomen;
  • langsam biologische Abbaukapseln durchmachen;
  • Blockpolymere;
  • SAF-1: Polymerblock + Squalen + Tween-80 + Muramyldipeptid;
  • Lipopolysaccharide, Bordetella pertussis, Corynebacterium parvum IMREG-1, Lymphokine.

Mineralsalzhilfsmittel
Als Hilfsstoffe werden Aluminiumsalze (Aluminiumhydroxid, Aluminiumphosphat, Aluminiumkaliumaluminium) am häufigsten in der Medizin und in der Veterinärmedizin verwendet. Das am häufigsten verwendete Antigenmischen mit vorgeformten Gelen A1 (OH) 3 oder A1 P04. Das Antigen wird durch ionische Wechselwirkung an ihnen adsorbiert, daher werden Impfstoffe, die mit solchen traditionellen Adjuvantien hergestellt werden, als adsorbiert oder sorbiert bezeichnet. Sie waren mäßig wirksam und sicher, so dass sie in der medizinischen Praxis bevorzugt werden. Solche Impfstoffe verursachen jedoch manchmal sterile persistente Knoten, insbesondere bei einer schnellen Injektion [116]. Aluminiumsalze regen die Synthese von Antikörpern in den regionalen Lymphknoten an und verursachen die Anhäufung von Plasmazellen an den Stellen von Granulomen nach der Impfung. Viele sorbierte Impfstoffe weisen während der Erstimmunisierung eine ausreichende Antigenität beim Menschen auf. Bei wiederholter (Booster-) Immunisierung wurden unbedeutende Unterschiede zwischen den nativen und den adjuvanten Impfstoffen im Zeitpunkt des Beginns, der Stärke und der Dauer der sekundären Immunantwort festgestellt. In der medizinischen und veterinärmedizinischen Praxis enthalten die meisten antiviralen Impfstoffe Aluminiumoxidhydrat. Bei der Immunisierung von Menschen wird nur GOA verwendet. Dies ist ein relativ schwaches, aber sicheres Adjuvans. Die Eigenschaften von Adjuvantien haben eine Vielzahl anderer Adsorbentien (Latex, Bentonit, Acrylat, Polyelektrolyte usw.), sie haben jedoch keine breite Anwendung gefunden.
Ölhilfsmittel (Emulsionen)
Vor kurzem ist ein neuer Adjuvans-Typ auf der Basis von mineralischen und nicht mineralischen Ölen und deren Mischungen in die Praxis umgesetzt worden. Bei Verwendung eines solchen Adjuvans wird das vorgelöste oder in Wasser suspendierte Antigen sehr fein im Öl dispergiert, was zu einer Wasser-in-Öl-Emulsion führt, d. H. Wassertröpfchen mit dem Antigen befinden sich in der Ölphase. Wenn eine solche Emulsion in Wasser emulgiert wird, das einen hydrophilen Emulgator enthält, beispielsweise Tween-80, wird eine Wasser-Öl-Wasser-Emulsion erhalten. In diesem Fall befinden sich diskrete Tropfen von "Wasser in Öl" in der wässrigen Phase. Wasser-Öl-Wasser-Emulsionen wurden als Mittel zur Lösung des Viskositätsproblems vorgeschlagen, das sich bei der Herstellung von Wasser-in-Öl-Emulsionen bemerkbar macht.
Freund [685] bemerkte als erster eine signifikante Zunahme der Antikörpersynthese bei der Immunisierung mit emulgierten Antigenen. Freund's Mineralöl-Adjuvanzien sind eine Emulsion eines wässrigen Adjuvans in Mineralöl mit niedrigem spezifischen Gewicht und niedriger Viskosität. Mineralöle werden als Komponenten des klassischen unvollständigen Adjuvans verwendet (z. B.
"Markol"), in dem sie bis zu 10% (Volumen / Volumen) eines lipophilen Emulgators - Mannidmonooleat (beispielsweise "Arlacel A" oder "Montanide") lösen. Diese Komponenten werden mit einer wässrigen Antigenlösung in einem Verhältnis von Öl und Wasser von etwa 70:30 bis 50:50 emulgiert. Um die Toxizität zu reduzieren, wurden andere Emulgiersysteme vorgeschlagen, einschließlich solcher, die Markol 52 unter Zusatz von Spana 85 als lipophilen Emulgator und Tween-85 als hydrophilen Emulgator enthalten. Neben der Toxizität sind hohe Viskosität und mangelnde Stabilität wesentliche Nachteile emulgierter Hilfsstoffe. Diese Nachteile wurden durch Einarbeiten von Tween 80 in die Formulierung eines hydrophilen Emulgators überwunden, wobei der Antigenlösung eine Menge von 1 bis 5% (v / v) zugesetzt wurde. Der Emulgator erhöht die Dispersion der Wassertröpfchen des Impfstoffs in der Ölphase und sorgt für die Stabilität der Emulsion [21]. Andernfalls verschmelzen die Tröpfchen der wässrigen Phase und trennen sich vom Öl [44]. Freunds komplettes Adjuvans unterscheidet sich von unvollständigem, das heißt einer einfachen Wasser-Öl-Emulsion, darin, dass es tote Mykobakterienzellen enthält. Durch die Stimulierung der Bildung von Antikörpern wird Freunds komplettes Adjuvans nicht erreicht. Aufgrund akuter Schmerzen, der Bildung von Abszessen, Fieber und der Möglichkeit einer Organschädigung wird es jedoch nur zu Versuchszwecken zur Immunisierung von Labortieren verwendet, nicht jedoch zur Impfung von Menschen und Tieren. Der Wirkungsmechanismus von Öl-Adjuvanzien unterscheidet sich wahrscheinlich nicht sehr vom Wirkungsmechanismus von mineralischen Sorbentien, das heißt, die Adjuvans-Wirkung von Ölemulsionen kann hauptsächlich der langsamen Antigenabgabe zugeschrieben werden [21]. Um die Immunantwort zu verstärken, muss sich das Antigen in Wassertröpfchen befinden, die in der Lipidphase dispergiert sind. Wasser-in-Öl-Emulsionen setzen das Antigen länger als die sorbierten Impfstoffe frei, was zum Teil die stärkere Immunstimulation nach der ersten Dosis des Arzneimittels erklären kann. Der volle Mechanismus der Wirkung von Ölhilfsmitteln auf das Immunsystem des Körpers ist nicht klar genug. Der Impfstoff gegen malignes Fieber von Rindern mit inkomplettem Freundschem Adjuvans bot trotz der Induktion von HV-Antikörpern im hohen Titer keinen Schutz gegen experimentelle und natürliche Infektionen. Aus diesen und anderen Daten folgt, dass bei dieser Infektion die entscheidende Rolle den zellulären Faktoren der Immunität zukommt, die von diesem Adjuvans praktisch nicht stimuliert werden.
Nach der Verabreichung der Antigen-Adjuvans-Emulsion an das Tier wird an der Injektionsstelle ein Granulom gebildet, das die Aktivität von Makrophagen und Lymphozyten stimuliert. Aufgrund der Langzeitkonservierung solcher Granulome sind solche Adjuvantien beim Menschen kontraindiziert [96].
Die weit verbreitete Verwendung einiger Öl-Adjuvans-Impfstoffe, die Arlasel A enthalten, wurde aufgrund des Nachweises eines karzinogenen Adjuvans-Substrats eingestellt.
Bei Tieren wird eine Öl-in-Wasser-Emulsion üblicherweise intramuskulär injiziert. Mineralöl wird nicht metabolisiert, daher sinkt die Emulsion mit
In ihnen wird das Antigen lange an der Verabreichungsstelle gehalten. Nach dem Zerfall der Emulsion aufgrund der Aufspaltung des Emulgators wird das Antigen langsam von diesen Tropfen freigesetzt. In Anbetracht der Nachteile von Mineralölen wurde versucht, pflanzliche und tierische Öle zu verwenden, die im Körper vollständig abgebaut werden. Um den Mangel an mineralischen Adjuvantien zu überwinden, wurden Adjuvantien auf Pflanzenölbasis verwendet. Ein Adjuvans auf der Basis von hochreinem Erdnussöl unter Verwendung von Glycerol und Lecithin als Emulgator erwies sich als relativ unreaktiv und recht effektiv in Tierimpfstoffen. Es gibt Berichte über die vielversprechende Herstellung von Doppelemulsionen (Wasser-Öl-Wasser), die durch erneute Emulgierung einfacher Emulsionen (Wasser in Öl) in Lösungen des Tween-80-Detergens erzeugt werden. Verglichen mit einer einfachen Emulsion ist eine Doppelemulsion, die auch Antigenität aufweist, weniger viskos und stabiler; verursacht weniger ausgeprägte proliferative Läsionen an der Injektionsstelle. Das an A1 (OH) 3 adsorbierte Antigen kann auch in Öl emulgiert werden [116].
Die Impfung von Personen mit inaktivierten Influenza- und Polioimpfstoffen mit unvollständigem Freundschem Adjuvans bestätigte ihre Wirksamkeit [1361]. Ähnliche Adjuvanzien wurden erfolgreich verwendet, um die Immunogenität von viralen Impfstoffen gegen Maul- und Klauenseuche, Parainfluenza-3, Aujeszky-Krankheit, Staupe beim Hund, infektiöse Hepatitis bei Hunden, Gumboro-Krankheit, Newcastle-Krankheit [44, 1041], Pferdegrippe, Rotavirus-Durchfall und andere Krankheiten zu verstärken. Solche Impfstoffe verursachen eine ausgeprägte und langanhaltende Immunantwort. Dadurch steigt die Effizienz der Impfung erheblich und die Anzahl der jährlichen Impfungen wird reduziert.
Es gibt jedoch vereinzelte Berichte, die auf eine höhere Wirksamkeit sorbierter Impfstoffe hinweisen. Die Immunisierung von Affen mit gereinigtem Glykoprotein-Antigen (gp 350/220) des an GOA sorbierten Epstein-Barr-Virus schützte sie somit vor einer experimentellen Infektion, während das Arzneimittel mit Freunds Adjuvans keinen Schutz bot [638].
Der Hauptnachteil von Wasser-in-Öl-Emulsionen ist die hohe Reaktogenität und Instabilität der Emulsionen. Ein Wasser-Öl-Impfstoff mit niedriger Viskosität kann durch Zugabe eines Detergens-Emulgators zum Dispersionsmedium erhalten werden [44, 116]. Um die Immunogenität von Impfstoffen mit einem Öladjuvans zu maximieren, ist es notwendig, dass sich die wässrigen Antigene in der dispergierten Phase befinden. Die Qualität emulgierter Impfstoffe hängt von der Größe der Partikel der dispergierten Phase ab. Wenn ihr Durchmesser mehr als 5 µm beträgt, erhält man eine grobe Emulsion mit einem Teilchendurchmesser von weniger als 1 µm - dünn.
Die Viskosität von Emulsionsimpfstoffen kann durch die Zugabe von Emulgatoren wie Tween-80 und Tween-40 signifikant verringert werden, sie wirken sich jedoch nachteilig auf das Antigen und den Körper aus. In dieser Hinsicht sind die Montaniden vielversprechend, deren Verwendung die Viskosität (250 Cf) deutlich verringert und die Stabilität verbessert (mehr als ein Jahr bei 4 ° C und mehr als 3 Monate bei 37 ° C). Trotz einiger Nachteile sind Ölhilfsmittel aufgrund deutlich höherer
Die Immunogenität viraler Impfstoffe ist von großem praktischen Interesse. Es wurde festgestellt, dass sie GOA in Adjuvans-Eigenschaften überlegen sind. Diese Tatsache wurde beim Test der immunogenen Eigenschaften von inaktivierten emulgierten Impfstoffen gegen Maul- und Klauenseuche, Blasenkrankheit, Teschen- und Aujeszky-Krankheit im Vergleich zu GOA-haltigen Impfstoffen festgestellt. Die Herstellung eines inaktivierten GOA-Impfstoffs gegen FMD erforderte beispielsweise mehr virales Antigen (146S + 75S-Partikel) als für die Herstellung eines emulgierten Impfstoffs: 6,0 bzw. 2,0 µg / ml [123]. Mineralöl Markol-52 und Emulgator Montanid-888 wurden als Adjuvans bei der Herstellung von inaktiviertem MKS-Impfstoff verwendet. Nach der anfänglichen Anwendung der Immunität bei Rindern dauerte es 6 Monate und nach der Impfung 12 Monate. Emulgierte Impfstoffe gegen die Maul- und Klauenseuche von Rindern und Schweinen hatten Vorteile gegenüber Saponin (quil-A) und sorbierten Impfstoffen [300]. Ähnliche Ergebnisse wurden bei der Immunisierung von Vögeln gegen die Newcastle-Krankheit sowie bei der Impfung gegen die hämorrhagische Krankheit von Kaninchen erhalten.

Adjuvante Wirkung ist

Die Betonung der adjuvanten Wirkung wurde unterschiedlich behandelt. Einige Autoren gaben der Wirkung des Adjuvans direkt auf den Körper den Vorzug, andere sahen die Ursache vor allem in der Veränderung des Antigens selbst, andere erkannten die Rolle beider Faktoren, deren relative Bedeutung von der Struktur des Antigens, der Art des Adjuvans und der Immunreaktivität der Spezies des Organismus abhing. Das Verständnis der Zweideutigkeit der Wirkung von Adjuvantien kam relativ neu mit dem Verständnis der supramolekularen Organisation und Präsentation von Antigenen. Das zur Erklärung des Unterschieds zwischen intensiver und weniger intensiver Immunogenität verwendete Konzept besteht in der unterschiedlichen Adjuvanz von Molekülen. Es wurde gefunden, dass das Immunogen einen Antigenanteil (Epitop) und einen Adjuvansanteil enthält. Mit anderen Worten, ein Immunogen ist wirksam, wenn seine eigene Adjuvanz die Immunantwort verstärkt.

In einem Proteinmolekül kann es die elektrische Ladung oder Konformation des Epitops modifizieren und damit antigener machen. Es besteht Grund zu der Annahme, dass die Adjuvanz des entsprechenden Teils des Antigens proportional zu seinem Molekulargewicht ist.

Gemäß bisher bestehenden Ideen bestand die Wirkung von Adjuvantien hauptsächlich darin, das Antigen an der Verabreichungsstelle zurückzuhalten, wobei die anschließende Freisetzung des Antigens nach einer durch einen zuvor freigesetzten Teil des Antigens verursachten Primärstimulation zu einer sekundären Immunantwort führte. Der Mechanismus der Adjuvanswirkung erwies sich jedoch als komplexer und bleibt in vielerlei Hinsicht noch immer ungeklärt. Die früheren Vorstellungen über die Wirkung von Adjuvantien ausschließlich als mechanische "Depotantigene" an den Injektionsstellen wurden durch neue Ideen ersetzt, die Versuche rechtfertigen, das zelluläre System der Erkennung und Reaktion auf fremde Antigene zu stimulieren.

Die Wirkung von Adjuvantien wird auf verschiedene Weise durchgeführt, abhängig von den Teilen des Immunsystems, auf die sie gerichtet sind. Mineralische Sorbentien und Ölemulsionen fördern somit eine bessere Absorption von Antigenen durch Makrophagen. Andere Adjuvanzien verstärken die Proliferation von immunkompetenten Zellen oder die Sekretion von Aktivierungsfaktoren und wieder andere aktivieren die Differenzierung von immunkompetenten Zellen (fördern das Auftreten von zytotoxischen Zellen). Die wichtigsten Ansichten zum Wirkmechanismus von Adjuvantien werden in einer Reihe von Artikeln ausführlich erörtert.

Der Mechanismus der Verstärkung der Immunantwort mit der Einführung von sorbiertem oder emulgiertem Antigen besteht hauptsächlich in seiner Korpuskularisierung. In dieser Form wird es effektiv von Makrophagen eingefangen und stimuliert die Bildung eines Faktors, der Lymphozyten aktiviert. Zum Beispiel verursachte jedes der getesteten Adjuvanzien, die in Verbindung mit einer Strukturkomponente eines starken oder schwachen Immunogens verwendet wurden, eine stärkere und längere Proliferation von Lymphozyten und Lymphoidgewebe als ein Immunogen ohne Adjuvans. Die Emulsionspartikel werden von der Injektionsstelle in die abfließenden Lymphknoten und dann in weiter entfernte Teile des Lymphsystems übertragen. Granulomatöse Prozesse entwickeln sich an der Injektionsstelle und in den drainierenden Lymphknoten.

Es ist bekannt, dass wenn eine Substanz leicht löslich und nicht phagozytiert ist, sie Toleranz verursacht und bei Verabreichung mit einem Adjuvans die Bildung von Antikörpern fördert. Die Tatsache, dass alle Adjuvantien die Toleranz überwinden und die Immunität verbessern, zeugt davon, dass dieser Effekt auf die Optimierung des Kontakts zwischen dem Antigen und den immunkompetenten Zellen zurückzuführen ist.

Es wird angemerkt, dass die immunologische Wirkung umso höher ist, je höher die strukturelle Organisation der präsentierten Antigene ist.

Das Gleichgewicht zwischen zellulären und humoralen Reaktionen kann auch von der Art des Adjuvans abhängen. Freund fand heraus, dass die Verwendung von Proteinantigenen mit unvollständigem Adjuvans zur Bildung von Antikörpern führt, während die Verabreichung mit vollständigem Adjuvans zu einer zellvermittelten Immunität führt. Bei einigen Infektionen gibt es eine ausreichende Induktion von Gedächtniszellen und der Bildung von Antikörpern, bei anderen reicht dies nicht aus. Zirkulierende Antikörper, hauptsächlich IgG, schaffen einen wirksamen Schutz gegen bestimmte Virengruppen wie Picorna, Arbo und Adenoviren. Gegen Herpesviren schützt dagegen die zellvermittelte Immunität. Daher ist es für jeden Impfstoff erforderlich, ein Adjuvans entsprechend der Notwendigkeit zu wählen, bestimmte Teile des Immunsystems einzubeziehen.

Derzeit gibt es Zelltypen, die primär und sekundär an der Adjuvanswirkung beteiligt sind. Die primären Zielzellen sind Makrophagen, die zweiten involvierten Lymphozyten. Daten sammeln sich an, was bestätigt, dass Interleukin-1 der durch das Adjuvans induzierte und durch Makrophagen sezernierte Hauptmediator ist. Für die Beteiligung von T-Lymphozyten am Adjuvans-Effekt gibt es Beobachtungen, dass Adjuvantien in der Regel die Immunantwort auf Thymus-abhängige Antigene verstärken. Es wird jedoch angenommen, dass Adjuvantien eine komplexe Wirkung haben, an der viele verschiedene Zellen beteiligt sind. Dazu gehören die wichtigsten Antigen-präsentierenden Zellen (Makrophagen, Langerhans-Zellen, Dendritische Zellen), zahlreiche Varianten regulatorischer T-Zellen (Helfer, Suppressoren), Effektoren (Plasmazellen, NK-Zellen), Entzündungszellen (Polymorphonukleäre Basophile, Eosinophile). Unter der Wirkung verschiedener Adjuvanzien sowie bei verschiedenen Verabreichungsmethoden kann sich jeder Zelltyp anders verhalten (Proliferieren, Differenzieren, Zellrezeptoren verändern usw.).

Verschiedene Adjuvantien können die Induktion und Regulation der Synthese verschiedener Antikörperklassen, die Bildung von B-Gedächtniszellen und die Entwicklung der zellulären Immunität beeinflussen. Diese komplexe Wechselwirkung von immunkompetenten Zellen mit Adjuvantien steht unter der teilweisen oder vollständigen genetischen Kontrolle des Organismus. Die Aufklärung des Mechanismus der Immunantwort wird durch die Komplexität und Heterogenität der Struktur von Antigenen und Adjuvantien behindert. Selbst bei Verwendung solcher einfachen Adjuvantien wie Muramyldipeptid wurden Mehrkomponentenvarianten der Immunantwort gefunden. All dies zeugt von einem äußerst schwierigen Hinweis auf die Geheimnisse der Immunantwort. Daher wird die Verwendung von Adjuvantien über einen langen Zeitraum wahrscheinlich weitgehend empirisch sein.

Die häufigsten Adjuvantien sind:
- Hydroxid oder Phosphat von Aluminium;
- Mycobacterium-Produkte, einschließlich Muramyldipeptid und seiner Derivate, Saponine einschließlich quil-A und immunstimulierende Komplexe ISCOMs;
- Squalon / Squalen mit einem Emulgator (Arlasel A);
- andere Wasser-Öl-Emulsionen, auch mit Mineralölen;
- mehrschichtige Liposomen;
- Kapseln, die sich langsam biologisch abbauen;
- Blockpolymere;
- SAF-1: Polymerblock + Squalen + Tween-80 + Muramyldipeptid;
- Lipopolysaccharide, Bordetella pertussis, Corynebacterium parvum IMREG-1, Lymphokine.

Arten von Hilfsstoffen

Adjuvantien sind Substanzen, die zu Impfstoffen oder Antigenen hinzugefügt werden, die bei der experimentellen Immunisierung verwendet werden, um die Immunantwort zu verstärken. Sie werden oft als Immunstimulanzien bezeichnet.

grundlegend für das Verständnis ihrer pharmakologischen Wirkung. Dieses Kapitel konzentriert sich auf die Stimulierung einer spezifischen Immunantwort durch Adjuvantien.

Auffallend ist die Vielfalt der Substanzen, die als Hilfsstoffe wirken (von Silizium bis zu Melasse). In experimentellen Studien oder Impfstoffzubereitungen verwendete Adjuvantien können in vier Kategorien unterteilt werden.

Im Jahr 1926 mischte Glenny das Diphtherietoxoid hervor und mischte es mit Alaun [KA1 (S04) 2 12Н20], wodurch Präzipitate gebildet wurden, die mehr immunogen als lösliches Toxoid waren. Impfstoffe, die durch Alaun gefällt werden, werden häufig für die Immunisierung von Menschen und Tieren eingesetzt. Um Alaun zu ersetzen, werden Toxoide manchmal mit vorgeformtem A1 (OH) 3- oder A1Po4-Gel gemischt, mit dem Toxoide durch Ionen gebunden werden, wodurch absorbierte Impfstoffe gebildet werden. Gegenwärtig sind Aluminium- oder Calciumsalze die einzigen für die Herstellung von Impfstoffen für den Menschen akzeptablen Hilfsstoffe.

Wasser-in-Öl-Emulsion

Diese Art von Adjuvans wurde in den 40er Jahren unseres Jahrhunderts vom Frain-Haus entwickelt. Eine wässrige Lösung eines Antigens wird in gereinigtem Mineralöl unter Verwendung eines Emulgators emulgiert, um eine Wasser-in-Öl-Emulsion zu bilden. Somit ist das Antigen physikalisch in den Wassertröpfchen in der Ölphase enthalten. Ölemulsionen werden in Tierimpfstoffen verwendet; Die Menschen haben sich inzwischen geweigert, sie zu verwenden, da eine geringe Anzahl von Empfängern an den Injektionsstellen sterile Abszesse hat.

Adjuvansölemulsion wird manchmal als unvollständiges Adjuvans Freunds bezeichnet, im Gegensatz zu komplettem Adjuvans Freunds, das tote Mykobakterien suspendiert enthält

in Öl eingeteilt. Freund's komplettes Adjuvans hat entzündliche Eigenschaften und ist daher auch für veterinärmedizinische Zwecke nicht anwendbar. Wenn es jedoch zur Erhöhung des Antikörpertiters bei Versuchstieren verwendet wird, ist es am effektivsten.

Ein breites Spektrum lipophiler Verbindungen besitzt eine Adjuvansaktivität. Saponin, ein hämolytisches und grenzflächenaktives Glykosid, das aus der Rinde des südamerikanischen Baums Quillaia saponaria gewonnen wird, wird in Impfstoffen gegen Erkrankungen der Beine und des Mundes sowie als Schaummittel in alkoholfreien Getränken verwendet. Vitamin A und aliphatische Amine sind andere Vertreter dieses Adjuvans.

Bordetella pertussis-Mikroorganismen, die Keuchhusten verursachen und eine Adjuvansaktivität aufweisen. Einer der Vorteile des dreifachen Diphtherie-Pertussis-Tetanus-Impfstoffs besteht darin, dass Bordetella-Mikroorganismen die Reaktion von Antikörpern auf zwei stimulieren

bakterielle Toxine. Die Adjuvansaktivität von B. pertussis hängt zumindest teilweise mit ihrem Endotoxin zusammen, das selbst ein Adjuvans ist.

Die Zugabe abgetöteter Mykobakterien zu Freunds unvollständigem Adjuvans führt zur Bildung des bereits erwähnten Freundschen vollständigen Adjuvans. Letzteres erhöht zusätzlich zu einer starken Verstärkung der Antikörperantwort selektiv die Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ gegenüber Proteinantigenen bei Meerschweinchen. Diese Reaktion wurde verwendet, um die Bestandteile der mykobakteriellen Wand abzutrennen, um diejenigen zu bestimmen, die die Stimulierung der Überempfindlichkeit vermitteln. Es wurde festgestellt, dass die Minimalstruktur ein Teil der polymeren Peptidoglycan-Base der Zellwand ist, die durch eine Monomereinheit aus Zucker und drei Aminosäuren dargestellt wird. Das synthetische Analogon dieser Region ist K-Acetyl-Muramyl-b-Alanin-B-Isoglutamin oder

Mildipeptid (MDP, Fig. 120) besitzt alle Eigenschaften des kompletten Freund'schen Adjuvans, sofern es in Mineralöl emulgiert ist. Das Wichtigste ist jedoch, dass es die Antikörperantwort in einer wässrigen Lösung ohne Öl stimuliert. TIR mögen

Eine lösliche, chemisch definierte Substanz mit niedrigem Molekulargewicht hat enorme Vorteile gegenüber anderen Mitteln bei der Untersuchung der pharmakologischen Wirkung von Adjuvantien.

Abb. 120. Struktur von Muramiddipeptid (MDP).

Was sind Adjuvantien?

Das Wort "Adjuvans" (lat. Adjuvans) wird als helfend und beitragend übersetzt.

Tatsächlich werden in der Landwirtschaft Hilfsstoffe als Stoffe oder Verbindungen bezeichnet, die Pestiziden oder Düngemitteln zugesetzt werden, um bestimmte Merkmale ihrer Arbeit zu verändern. Die Aufgabe besteht darin, die "Dispergierbarkeit" und "Klebrigkeit" der aufgebrachten Lösung zu verbessern und die Wirksamkeit der Wirkung des aktiven Hauptelements auf die Pflanze zu verbessern. So wirken Adjuvantien positiv und verbessern die Aufnahme und Aufnahme von Wirkstoffen in Nutzpflanzen.

Adjuvantien können als eigenständige Produkte verwendet werden, die bestimmte Eigenschaften und Eigenschaften aufweisen und direkt in die Zusammensetzung von Blattdüngern oder Herbiziden einbezogen werden.

Als einfache Hilfsstoffe werden üblicherweise verwendet:

· Geschwächte Stämme von Mikroorganismen oder daraus extrahierte Substanzen

Organische Substanzen (Lecithin, Lipopolysaccharide, Polysaccharide, Lanolin, Pektine, Glycerin, Gelatine, Stärke, Protamine und andere Elemente)

· Anorganische Substanzen (Aluminiumhydroxid, Eisenhydroxid, Aluminiumphosphat, Calciumphosphat, Calciumchlorid, Ammonium-Calcium-Alaun, Mineralöle)

· Synthetische Substanzen (Nukleotide, Polyanionen und andere Elemente)

Neben einfachen gibt es komplexe Adjuvantien, Gemische von Lipiden mit mineralischen Sorptionsmitteln, verschiedene Öle mit Lipopolysacchariden und Emulgatoren, Mikroorganismen und andere Substanzen.

Verwendung von Hilfsstoffen in der Landwirtschaft

Blattdünger bestehen in der Regel aus zwei Hauptkomponenten, zu denen der Wirkstoff (der Hauptnährstoff der Pflanze) und das Adjuvans gehören.

Tatsache ist, dass die Blattoberfläche verschiedener Kulturen je nach Sorte, Alter und anderen Faktoren die unterschiedlichste Konfiguration haben kann. Häufig stören die Wachs-Kutikula-Schicht und die Trichomhaare (epidermale Strukturen) den normalen Benetzungsprozess mit Chemikalien. Adjuvantien dienen daher nicht nur dazu, die Eigenschaften der verwendeten Lösungen zu verändern, sondern tragen auch zu einer besseren Haftung von Wirkstoffen auf der Blattoberfläche bei und erhöhen die Viskosität und Elastizität der Lösung.

Möglich wurde dies durch die Verringerung der Oberflächenspannung, so dass chemisch aktive Elemente leicht in die Pflanzen eindringen können.

Darüber hinaus verringert die Wirkung von Adjuvantien das Risiko der Phytotoxizität einiger Elemente, aus denen die Tanklösungen bestehen.

· Aktivatoren. Diese Substanzen erhöhen die Aktivität des Hauptelements, tragen zu einem besseren Eindringen in die Pflanze bei und verlängern die Wirkungsdauer der Substanz.

· Hilfsstoffe. Diese Substanzen werden häufig als "Sprühmodifikatoren" bezeichnet, da sie den Wirkstoff nicht direkt chemisch oder physikalisch beeinflussen, sondern als "Säuerungsmittel" wirken.

Diese Einstufung ist jedoch sehr bedingt, da dasselbe Adjuvans sofort mehrere Eigenschaften der Basislösung beeinflussen kann, wodurch seine physikalischen Eigenschaften verbessert und eine bessere Resorption chemischer Komponenten durch Pflanzen gefördert werden.

Adjuvantien können verschiedene Funktionen haben:

· Erhöhen Sie die effektive Aufprallfläche durch eine verbesserte Verteilung und Absorption der Arbeitslösung

· Erhöhen Sie die Kontaktfläche der behandelten Oberfläche (mindestens zweimal)

· Epikutikuläres Wachs auflösen oder zerstören

· Erstellen Sie eine dauerhafte Beschichtung durch Einkapseln

· Nützliche Substanzen auflösen

· Verhinderung der Kristallisation chemisch aktiver Substanzen

· Bewahren Sie die Feuchtigkeit auf und reduzieren Sie die Verdunstung der verwendeten Medikamente

· Förderung der Infiltration durch Stomata

· Reduzieren Sie den Prozentsatz des Waschens der Ausfällung der Arbeitslösung

Adjuvantien werden meistens als "Klebstoffe" verwendet, daher werden sie der Arbeitslösung von Pestiziden zugesetzt. Darüber hinaus verbessern sie die Wirkung von Wachstumsförderern und Pflanzenschutzmitteln.

Als "Klebstoffe" werden üblicherweise filmbildende pflanzliche Gele, emulgierbare Kautschuke, mineralische und pflanzliche Öle und wasserlösliche Polymere verwendet.

Bei der Verwendung von kontaminiertem Wasser oder Wasser mit verschlechtertem pH-Wert oder übermäßigem Überschuss an Salzen werden diese mit Adjuvantien neutralisiert. Organische Säuren (z. B. Zitronensäure) werden häufig als Conditioner verwendet.

Wenn das Wasser sehr hart ist, werden spezielle Verbindungen verwendet, beispielsweise wird dieses Wasser mit Hilfe von Ammoniumstickstoffdünger gut erweicht.

Wie wählt man das richtige Adjuvans?

Leider gibt es derzeit keinen allgemein akzeptierten Algorithmus für die Verwendung von Adjuvantien, da es viele verschiedene Faktoren gibt, die Pflanzen beeinflussen: Dies sind die phänologische Phase der Pflanzen, die Sortencharakteristik sowie die Wetter- und Klimabedingungen. Methoden für Düngemittel und Pflanzenschutzmittel spielen eine große Rolle.

Landwirte sollten bedenken, dass Adjuvantien chemisch und biologisch aktive Substanzen sind, keine inerten Verbindungen, so dass sie nicht nur Pflanzen, sondern auch Mikroorganismen und Tiere befallen können. Daher empfiehlt es sich, bei der Auswahl eines Blattdüngemittels oder Pflanzenschutzmittels zuerst mit erfahrenen Agrochemikern zu sprechen oder sich an die Entwickler dieses Produkts zu wenden.

In den letzten Jahren ist das Interesse der Landwirte an der Verwendung von Adjuvantien ständig gewachsen, da ihre Verwendung die Wirksamkeit von Pestiziden und Düngemitteln erhöht.

Adjuvante und neoadjuvante Therapie

Abhängig vom Krebsstadium, der Ausbreitung des Tumors, seiner Art und seiner adjuvanten Therapie ist die perfekte Heilung der Onkologie, die Übertragung der Erkrankung in einen stabilen Remissionszustand oder eine palliative Behandlung - palliative Chemotherapie (PCT).

Was ist eine adjuvante Behandlung?

Die Adjuvanztherapie ist eine völlig neue, moderne Methode zur Behandlung bösartiger Tumoren mit Hochtechnologie. Bei Verwendung dieser Spezies werden dem Patienten verschriebene Medikamente und Substanzen verabreicht - antineoplastische Mittel mit spezifischer Antitumorwirkung. Die Wirkung dieser Substanzen wirkt sich nachteilig auf Krebszellen aus, wohingegen diese auf gesunde Zellen des menschlichen Körpers eine wesentlich geringere zerstörerische Wirkung haben. Diese Methode kann die Krebssymptome qualitativ verbessern und die Überlebensrate bei Krebs erhöhen.

Was ist der Unterschied zwischen Adjuvanztherapie und Pharmakotherapie?

Der Hauptunterschied besteht darin, dass bei der Behandlung mit therapeutischen Mitteln zwei Teilnehmer am Behandlungsprozess beteiligt sind - der Körper des Patienten und das Arzneimittel. Und bei der Adjuvansmethode ist auch der dritte Teilnehmer beteiligt - die Krebszelle selbst, die zerstört werden soll. Ein solch komplexer Zusammenhang der drei Komponenten ist für die Behandlung von Krebs von großer Bedeutung.

Bei der Wahl einer Behandlungsmethode berücksichtigt der Arzt zwangsläufig die Art des Tumors, seine biologischen Merkmale, seine Zytogenetik und die Möglichkeit der Ausbreitung von Metastasen. Erst nach Prüfung der Umfragedaten entscheidet der Onkologe über die Möglichkeit, ein medizinisches Verfahren auf Krebspatienten zu übertragen. Diese Therapie wird Patienten verschrieben, die einen Krebs mit inoperablen Methoden bekämpfen können, oder diese Art von Therapie wird zusätzlich postoperativ eingesetzt.

Aufgaben der Adjuvans-Therapie

Wie jede andere Behandlung, die Krebspatienten verschrieben wird, soll diese Spezies die Entwicklung von Krebszellen zerstören oder zumindest verlangsamen. Gleichzeitig bewirkt die adjuvante Therapie jedoch weit weniger zerstörerische Wirkungen auf gesunde Körperzellen. Das Hauptziel der adjuvanten Therapie ist die verlängerte Unterdrückung von Mikrometastasen von Krebs nach einer Operation oder Bestrahlung des Primärtumors. Manchmal wird diese Art der Behandlung als prophylaktisch bezeichnet, da sie als zusätzliche, ergänzende Operationstherapie und Bestrahlungsbehandlung für die Onkologie durchgeführt wird.

Wann ist die adjuvante Therapie anzuwenden?

Einige Krebsarten erfordern aufgrund verschiedener Umstände keine Teilnahme an einer adjuvanten Therapie. Zum Beispiel verursachen Basalzellkarzinome keine Fernmetastasen und erfordern daher keine adjuvanten Behandlungen. Gebärmutterhalskrebs im ersten Stadium wird in 90% der Fälle behandelt und erfordert auch keine adjuvante Therapie. Bei einer Reihe von Krankheiten ist der Einsatz dieser Art von Therapie jedoch einfach notwendig. Zu einer Reihe solcher Erkrankungen gehören: Brustkrebs, Eierstockkrebs, interzellulärer Lungenkrebs, osteogenes Sarkom, Hodentumor, Dickdarmkrebs, Ewing-Sarkom, Nephroblastom, Rhabdomyosarkom, Medulloblastom, Stadium III bei Kindern.

Bei Patienten mit anderen Krebsarten (Melanom, Gebärmutterkrebs) kann auch eine adjuvante Behandlung mit hohem Risiko für ein erneutes Auftreten der Krankheit verordnet werden. Mit dieser Art der Therapie ist es möglich, die Überlebensrate von Patienten mit onkologischen Erkrankungen und die Zeitspanne einer rezidivfreien Periode zu erhöhen. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass im Falle der Rückkehr der Krankheit nach der adjuvanten Therapie die Empfindlichkeit des Krebses gegenüber Medikamenten erhalten bleibt.

In der modernen Onkologie wird angenommen, dass die Behandlung mit einer Adjuvansmethode nicht in ein oder zwei Kursen durchgeführt werden sollte, sondern mehrere Monate lang fortgesetzt werden sollte. Dies ist durch die Tatsache gerechtfertigt, dass sich viele Krebszellen lange Zeit nicht vermehren, und bei kurzen Therapieabläufen werden sie die Wirkung der Medikamente einfach nicht spüren und können später zu einem Rückfall der Krankheit führen.

Der Zweck der adjuvanten Therapie sollte gerechtfertigt sein, da er ohne ausreichenden Grund in einem toxischen System nur zum Rückfall und zur Entwicklung einer Immunsuppression beitragen kann.

Adjuvante Behandlung von Brustkrebs

Bei Brustkrebs ist die Verwendung einer adjuvanten Behandlungsmethode die Verwendung von Krebsmedikamenten und Zytostatika. Bei Krebspatienten werden sie in Form von Pipetten, Pillen oder intravenösen Injektionen verschrieben. Diese Art der Behandlung bezieht sich auf das System. Zytostatika, die in den Körper eindringen, stoppen das Wachstum von Krebszellen nicht nur im Körper, in dem der Tumor wächst, sondern im gesamten Körper. Die Indikation für eine solche Behandlung ist die Diagnose bösartiger Tumore im Brustkorb. Die Entscheidung über die Wahl der verwendeten Medikamente wird unter Berücksichtigung des Entwicklungsstadiums, der Größe, der Wachstumsrate des Krebses sowie des Alters des Patienten und des Ortes des Tumors getroffen.

Natürlich muss hier gesagt werden, dass diese Behandlungsmethode Kontraindikationen für diese Art von Krebs hat. Die adjuvante Polychemotherapie (APHT) ist bei postmenopausalen Frauen, jungen Mädchen mit hormonabhängigen Tumorformen sowie mit niedrigen Progesteron- und Östrogenspiegeln kontraindiziert.

Nach einer Operation oder Bestrahlung wird eine adjuvante Behandlung verordnet, die in Zyklen durchgeführt wird. Die Anzahl der vorgeschriebenen Zyklen ist abhängig vom Zustand des Körpers und anderen Faktoren vorgegeben. Der normale Kurs besteht aus mindestens 4 und maximal 7 Zyklen.

Was ist der Zweck einer solchen Chemotherapie nach der Operation? Diese Behandlungsmethode ist die Verhinderung von Rückfällen mit dem Ziel, sie zu verhindern. Bei Brustkrebs werden Medikamente wie Tamoxifen und Femara verschrieben.

Die adjuvante Therapie wird im ersten und zweiten Stadium der Erkrankung sowie bei der Beteiligung von Lymphknoten am Krankheitsverlauf eingesetzt.

Adjuvante Therapie bei Rektumkarzinom

Aufgrund der großen Anzahl von Ausfällen nach einer Operation bei Darmkrebs (Stadium II und III-Tumoren) ist die adjuvante Therapie als Behandlungsmethode gebräuchlicher geworden. Gleichzeitig zeigt eine Kombination aus Strahlentherapie und Verwendung von 5-Fluoruracil eine hohe Wirksamkeit. Die Rezidivrate bei Verwendung dieser Methode hat sich auf 20-50% verringert.

Adjuvante Behandlung von Uterusmyomen

Zur Behandlung dieses gutartigen Tumors werden häufig adjuvante Behandlungen eingesetzt. Die erste Methode impliziert in der Regel eine Reduktion der Bildung von Ovarialhormonen auf ein Minimum, um den Grad des lokalen Hormenoms des Uterus zu reduzieren. Eine andere Möglichkeit besteht darin, eine Blockade von pathologischen Zonen des Tumorwachstums zu bilden. Verwenden Sie dazu kleine Dosen Progestine, die den Blutfluss reduzieren und die Empfindlichkeit des Krebsgewebes gegenüber den Wirkungen von Östrogen verringern.

In der modernen Medizin werden Gestagene, Anti-Gestagene, Antiöstrogene und Antigonadotropine verwendet. Die Behandlung erfolgt mit verschiedenen Medikamenten: sowohl hormonell als auch nicht hormonell. Typischerweise umfasst eine solche Behandlung Anti-Stress-, nootropische, immunokorrektive Arzneimittel sowie Antioxidationsmittel und Vitamine.

Verwendung einer adjuvanten Therapie bei Parodontitis

Parodontitis tritt als Übergangsprozess für Sinus, Otitis, Rhinitis auf und drückt sich durch den Entzündungsprozess in der Zahnwurzel und den harten Geweben in der Nähe aus. Manchmal wird diese Krankheit durch ein Trauma des Zahnfleisches oder eine Pulpitis des Zahns verursacht. Neben der traditionellen mechanischen Methode wird eine adjuvante Behandlungsmethode eingesetzt. Die Grundlage dieser Methode, die auf Periodoniten angewendet wird, ist eine gründliche Behandlung der Zahnkanäle und der Zweck der Einnahme von Calciumpräparaten.

Unterschied zwischen der adjuvanten Therapie und der neoadjuvanten Therapie

Was ist der Hauptunterschied zwischen diesen beiden in der Onkologie eingesetzten Therapien? Der Unterschied liegt vor allem darin, dass die neoadjuvante Chemotherapie vor der Hauptbehandlungsmethode durchgeführt wird. Ziel ist es, die Größe des Tumors zu reduzieren und den Zustand nach der Haupttherapie zu verbessern. Die neoadjuvante Therapie dient als Vorbereitungsphase für die weitere Primärbehandlung, um die Größe des Tumors zu reduzieren, die Durchführung nachfolgender chirurgischer Eingriffe zu erleichtern oder die Ergebnisse der Strahlentherapie zu verbessern.

Wirksamkeit der adjuvanten Therapie

Um die Wirksamkeit der adjuvanten Therapie zu bewerten, muss mindestens zweimal im Monat ein allgemeiner biochemischer Bluttest durchgeführt werden, der Daten zu Hämoglobin, Hämatokrit, Nierenfunktion und Leber enthalten sollte.

Die hohe Wirksamkeit der adjuvanten Therapie wird bei folgenden Krebsarten beobachtet:

  • Lungenkrebs;
  • akute lymphoblastische Leukämie;
  • kolorektaler maligner Prozess;
  • Medulloblastom.

Es gibt Arten von Krankheiten, bei denen der Einsatz einer adjuvanten Therapie nicht hilft. Zu diesen Krebsarten zählen Nierenzellkarzinome (I, II, III-Stadien).

Vorteile der adjuvanten Therapie

Mit sinnvoller Anwendung können Sie die Wirksamkeit dieser Methode bewerten. Also, Adjuvans:

  • erhöht die Lebenserwartung des Patienten;
  • Die Häufigkeit des Wiederauftretens der Erkrankung nimmt ab und die Dauer des beispiellosen Verlaufs der Erkrankung nimmt zu.